Молекулярный механизм биологических часов
Нобелевская премия 2017 года по медицине и физиологии была присуждена трем американским ученым: Джефри Холлу (Jeffrey C. Hall), Майклу Росбашу (Michael Rosbash) и Майклу Янгу (Michael W. Young) – за «открытие молекулярных механизмов циркадных ритмов». Четырьмя годами ранее эти ученые взяли за свои работы в данной области премию Шао.
Нейронные связи клеток мозга
© pixabay.com
Циркадные ритмы – это те самые «биологические часы», каковые имеется практически у всех живых существ, другими словами колебания интенсивности процессов в организме с периодом, родным к 24 часам. Старейшее наблюдение за циркадными ритмами сделал соратник Александра Македонского Андросфен, один из глав флота, что возвращался в Элладу через Аравийское море и Персидский залив.
Его произведение об этом плавании сохранилось в фрагментах, один из которых цитируется в «Истории растений» Теофраста. Андросфен обрисовывает дерево на одном из островов, листья которого «ночью складываются, с рассветом начинают раскрываться и в 12 часов дня совсем развертываются; с наступлением вечера снова неспешно сжимаются и ночью складываются.
Местные обитатели говорят, что дерево засыпает» (пер. М. Е. Сергеенко).
Вероятнее, Андросфен имел в виду индийский тамаринд (Tamarindus indica).
Во второй половине 20-ых годов XVIII века физик и французский астроном Жан Жак де Меран заинтересовался свойством мимозы стыдливой (Mimosa pudica) раскрывать собственные листочки утром и складывать их на ночь. Он совершил опыт, в котором растения находились в круглосуточной темноте, но все равно продолжали раз в день раскрывать и складывать листья, другими словами изменение в растении не вызывались напрямую солнечным светом, а зависели от какого-либо внутреннего механизма, «часов».
Действительно, де Меран склонялся к второму объяснению, считая, что растения способны «чувствовать Солнце, не видя его». Однако, его маленькая статья о мимозе стала первым изучением в хронобиологии.
Проявление циркадного ритма у растения
альбиции шелковой (Albizia julibrissin)
Позднее подобные ритмы были обнаружены не только у растений, но и у животных, не кроме и людей. Этим ритмам подвержены температура тела, мозговая активность, выработка гормонов, другие процессы и регенерация клеток организма.
Прилагательное «циркадные», предложенное для них в 1950-е годы американским хронобиологом Францем Хальдбергом образовано от латинских слов circa «около» и dies «сутки», другими словами ритмы с периодом около дней. В двадцатом веке ученым удалось определить большое количество подробностей о работе циркадных ритмов.
К примеру, они открыли, что ритмические процессы не только сохраняются в отсутствии внешних факторов (как в опыте с мимозой в темноте), но и могут корректироваться, сдвигаясь при трансформации внешних условий. Мы сталкиваемся с этим явлением, совершая путешествие на самолете через пара часовых поясов.
Сперва человек переживает «джет-лаг», до тех пор пока его циркадные ритмы идут по-ветхому, а позже они модифицируются, подстраиваясь под местные дневные и ночные часы. Но молекулярно-генетическая природа циркадных ритмов стала известна только в последней трети XX века.
В 1970-е годы Сеймур Бензер и Рональд Конопка из Калифорнийского технологического университета нашли мух дрозофил с поменянными циркадными ритмами, каковые были либо дольше, либо меньше “стандарта”, а были и такие дрозофилы, у которых активности и время покоя имели случайную длительность, другими словами циркадный ритм вовсе отсутствовал. Все эти отклонения передавались потомству, соответственно, они были заложены генетически, в мутантных вариантах до тех пор пока еще малоизвестного гена.
Идентифицировать данный ген смогли в первой половине 80-ых годов XX века Джеффри Майкл и Холл Росбаш, трудившиеся в Университете Брандейса в Бостоне и Майкл Янг из Университета Нью-Йорка. Он стал называться period (per).
После этого Холл и Росбаш выяснили белок (PER), кодируемый этим геном. Они высказали предположение, что природа ритмов содержится в механизме отрицательной обратной связи: чем выше возрастает концентрация белка в клетке, тем меньше он синтезируется.
Белок накапливался в организме ночью и разрушался в течение дня. Уменьшение концентрации снова запускали механизм его синтеза, и процесс повторялся с каждым днем.
Ученые разглядели кроме этого две мутации этого гена, взявшие обозначения pers и perl. При первой мутации период трансформаций в концентрации белка становился меньше, при второй дольше.
Другими словами «биологические часы» дрозофил с этими мутациями начинали торопиться либо отставать. Соответствующие трансформации в концентрации белка PER коррелировали с уровнем двигательной активности у дрозофилы.
Оставался непонятным принципиальный момент: белок PER, как и положено белку, синтезируется на рибосомах, а дабы оказать влияние на активность собственного гена и затормозить его, белку нужно было как-то пробраться в клеточное ядро. В первой половине 90-ых годов двадцатого века Майкл Янг отыскал еще один ген дрозофил, котором дал наименование timeless.
Этот ген кодирует белок TIM. Янгу и его сотрудникам удалось доказать, что белок TIM связывается с белком PER, образуя комплекс, что биохимики именуют гетеродимером, и совместно они становятся способны попасть в клеточное ядро, дабы приостановить активность гена period.
В будущем изучения генетической базы циркадных ритмов были продолжены, и ученым удалось узнать, как как раз происходит торможение работы гена period. В лаборатории Росбаша и Холла были изучены еще два гена дрозофил, которые связаны с циркадными ритмами, названные cycle и clock.
Белки, кодируемые этими генами, являются факторами транскрипции для генов period и timeless, другими словами воздействуют на синтез матричной РНК этих генов. Как выяснилось, гетеродимер белков PER и TIM, попадая в клеточное ядро, воздействует именно на гены cycle и clock, приостанавливая синтез их матричной РНК, а опосредованно – и личный синтез.
Концентрации белков PER и TIM затем понижаются, их гетеродимера производится меньше, он уже не выключает гены cycle и clock, их белки опять подстегивают работу генов period и timeless – процесс повторяется по кругу.
Ген cryptochrome, открытый Росбашем и его сотрудниками, и белок этого гена (CRY) несут ответственность за своевременное разрушение белков PER и TIM. Концентрация PER и TIM падает на свету и возрастает вечером и ночью.
Это связано с тем, что белок CRY чувствителен к световым волнам в светло синий части спектра и днем активнее вступает в реакцию с белком TIM, вызывая его распад. Это активизирует и распад белка PER, поскольку без белка TIM он куда менее стабилен.
Еще один ген, открытый Янгом, doubletime, кодировал белок DBT, что ускорял распад белка PER, присоединяя к его молекуле фосфатную группу. Гены cryptochrome и doubletime и их белки воздействуют на частоту колебаний ритма, делая ее близкой к 24 часам.
После этого подобные гены были открыты и у млекопитающих. В следствии всех этих изучений была организована модель транскрипционно-трансляционной осцилляции, другими словами ритмически изменяющейся экспрессии генов, лежащая в базе «биологических часов».
Источник: Максим Руссо polit.ru
Нобелевскую премию по медицине взяли исследователи биологических часов
