Внутриклеточный транспорт и болезнь паркинсона
В последнем номере Nature Communications напечатана работа, проливающая свет на кое-какие механизмы развития заболевания Паркинсона и предлагающая вероятный путь лечения.
Структура белка LRRK2
© Wikimedia Commons
Заболевание Паркинсона – нейродегенеративное заболевание, развивающееся в основном в пожилом возрасте. Среди людей старше 60 лет болеет приблизительно 1% людей, старше 85 – 2,5-4%.
Прежде всего, у заболевших появляются неприятности с перемещением, после этого расстройства вегетативной нервной психики и системы. Без лечения человек утрачивает самостоятельность приблизительно через десятилетие.
Принципиального лечения нет, возможно лишь мало замедлить нарастание признаков. В связи со старением населения в развитых государствах поиски лекарства делаются все более актуальной проблемой.
На клеточном уровне заболевание обусловлена смертью нейронов экстрапирамидальной совокупности. Эта совокупность одна из самых ветхих в головном мозге, она руководит перемещением.
Для управления перемещением совокупность обязана отправлять сигналы к периферическим двигательным нейронам, находящимся на большом растоянии от головного мозга. Экстрапирамидальная совокупность состоит, по большей части, из нейронов, для которых главным нейромедиатором помогает дофамин.
Уровень дофамина при развитии заболевания быстро падает. Наряду с этим синтетический предшественник дофамина L-DOPA с некоторым (маленьким) успехом употребляется в качестве лекарства против заболевания Паркинсона.
О суть болезни до сих пор ведутся дискуссии. Тот факт, что в 15% случаев у человека, заболевшего заболеванием Паркинсона, имеется заболевшие родственники, показывает на то, что наследственность играется определенную роль.
Мутации в определенных генах вполне возможно приводят к болезни Паркинсона. Один из таких генов кодирует белок LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2 кроме этого узнаваемый называющиеся дардарин – от баскского слова «дардара», означающего дрожание).
Одна мутации в этом гене важна за 2% случаев заболевания Паркинсона у белого американского населения, за 20% у иудеев-ашкенази и за 40% у североафриканских берберов.
Эта мутация приводит к развитию заболевания Паркинсона по доминантному типу, другими словами хватает мутации всего в одной копии гена. Если бы была нужна мутация в обеих копиях, это бы означало, что белок с мутацией не имеет возможности делать собственной функции.
А в нашем случае, вероятнее, это значит, что у белка с мутацией появляются неожиданные новые (либо избыточные) функции. Любопытно, что в другом изучении стало известно, что мутации в этом гене связаны кроме этого с заболеванием Крона – хроническим воспалительным заболеванием желудочно-кишечного тракта.
Возможно, это говорит о наличии неспециализированных механизмов у этих болезней. По всей видимости, у этих двух заболеваний при внешней несхожести признаков имеется что-то общее в механизме.
Белок LRRK2 имеет несколько частей (доменов), делающих различные, первым делом, регуляторные функции. Было продемонстрировано, что избыточная активность этого фермента ведет к укорочению нейронов и сокращает разветвленность их структуры в культуре, а выключение – напротив, к разветвленности и увеличению длины.
Авторы работы выдвинули предположение, что активность LRRK2 влияет на внутриклеточный транспорт. Дело в том, что в связи со своей некомпактной формой нейроны особенно во многом зависят от эффективности внутриклеточного транспорта.
Внутриклеточный транспорт в большинстве случаев происходит на протяжении микротрубочек – протеиновых молекул, образующих скелет эукариотической клетки. Из-за нарушений работы транспорта молекулы, нужные, к примеру, для ремонта прохудившейся стены аксона, не успевают своевременно попасть в нейрон и нужное место разрушается.
Чтобы транспорт на протяжении микротрубочек происходил достаточно действенно, белки, из которых микротрубочки состоят, должны быть химически модифицированы – ацилированы. В норме это динамический процесс, ацильные группы смогут присоединяться и отсоединяться.
Оказалось, что мутантные формы LRRK2 связываются с микротрубочками сами и мешают ацетилированию. Оказалось, что это новое, губительное для клеток, равновесие возможно переместить.
К примеру, ингибирование деацетилаз приводило к тому, что аномальные комплексы микротрубочек и мутантных форм прекратили образовываться. К похожим итогам приводили другие способы повышения степени ацетилирования.
Затем были произведены опыты с дрозофилами, носителями подобных мутаций. Оказалось, что ингибитор деацетилирования вернул в их нейронах транспорт, а ранее нарушенные двигательные функции были восстановлены.
Нет уверенности, что подобный механизм лежит в базе всех случаев заболевания Паркинсона, но, быть может, другие белки, мутации в генах которых связаны с заболеванием, нарушают внутриклеточный транспорт как-нибудь в противном случае. Это продемонстрируют предстоящие изучения.
Догадка внутриклеточного транспорта до появления данной работы была достаточно спекулятивной, а сейчас взяла ответственное экспериментальное подтверждение. Помимо этого, отыскан перспективный кандидат на роль лекарства более действенного, чем все нынешние.
Источник: А.Брутер polit.ru
Как лечить заболевание Паркинсона — выход из тупика
